Genetyczne rozwarstwienie patogenezy tocznia: recepta na nefrofilowe autoprzeciwciała

Nasza poprzednia praca wykazała, że myszy B6.NZMc1, które są kongenne dla Sle1, wykazują utratę tolerancji na chromatynę, ale nie rozwijają żadnych patogennych autoprzeciwciał ani choroby. Myszy B6.NZMc7, kongeniczne dla Sle3, wykazują niskiej jakości poliklonalną aktywację komórek B i T, podwyższony stosunek CD4 / CD8 i łagodnie penetrantowe kłębuszkowe zapalenie nerek. W przeciwieństwie do tych monocongenów, niniejsze badanie ujawnia, że myszy B6.NZMc1 | c7, bikongeniczne dla Sle1 i Sle3, wykazują splenomegalię, znacznie rozszerzoną populację aktywowanych limfocytów T B i CD4 + oraz silną, zróżnicowaną odpowiedź autoprzeciwciał IgG skierowaną na wiele składników chromatyny (w tym dwuniciowego DNA), nienaruszonego kłębuszka i antygeny macierzy błony podstawnej. Jak można się domyślić, te myszy, szczególnie samice, wykazują wysoce penetrantowe kłębuszkowe zapalenie nerek. Te odkrycia stanowią silne wsparcie dla dwuetapowego modelu epistycznego do tworzenia patogennych, nefrofilowych autoprzeciwciał w toczniu. Podczas gdy loci takie jak Sle1 mogą służyć do naruszania tolerancji na chromatynę, wydaje się, że pełne dojrzewanie patogennego dojrzewania odpowiedzi autoprzeciwciał wymaga dodatkowego wkładu z innych loci (takich jak Sle3) i czynników opartych na płci. J. Clin. Inwestować. 103: 1685-1695 (1999). Wprowadzenie Wytwarzanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) jest cechą charakterystyczną mysiego i ludzkiego tocznia. Niemniej jednak nie wszystkie klasy ANA są patogenne lub przewidują choroby. Badania w modelach mysich udokumentowały wiele czynników immunologicznych i mechanizmów prowadzących do tworzenia patogennych ANA w toczniu (1-3). Jednakże podstawa genetyczna tych różnych mechanizmów i ich rola w inżynierskich chorobotwórczych ANA pozostały niejasne. Ostatnie badania genetyczne w toczniu mysim posłużyły do wyjaśnienia niektórych z tych problemów. Podatność na toczeń w modelach mysich została zmapowana na kilka różnych loci (ostatnio omówiono je w odn. 4. 6). Nasze badania koncentrują się na szczepie NZM2410, pochodzącym z krzyżówki nowozelandzkich czarnych (NZB) i nowozelandzkich białych (NZW) szczepów (7). Ten szczep podatny na toczeń wykazuje splenomegalię, znaczącą ekspansję aktywowanych limfocytów T CD4 + i limfocytów B, mRNA o wysokim mianie i wczesne wystąpienie immunopoziomowego kłębuszkowego zapalenia nerek (GN) (7, 8). Aby odwzorować pozycje loci podatności na te cechy immunologiczne, przeprowadzono analizę wstecznego krzyżowania (NZM2410 × B6) x NZM2410 kilka lat temu (9). Ta analiza sprzężeń ujawniła, że interwały genomowe na chromosomach (Sle1), 4 (Sle2), 7 (Sle3) i 17 (Sle4) były silnie związane z toczniowym zapaleniem nerek. Badanie myszy B6, które okazały się wrodzone dla tych różnych interwałów genomowych (ryc. 1), niedawno oświetliło ich odpowiednie role w patogenezie tocznia (4, 10. 14). U myszy B6.NZMc1 limfocyty są funkcjonalnie normalne, ale Sle1 narusza tolerancję na chromatynę, co prowadzi do pojawienia się wysokich mian przeciwciał ANA skierowanych przeciwko najbardziej narażonym determinantom na chromatynie, tj. Podnukleosomach H2A / H2B / DNA (14). Te specyficzne dla podnukleosomu ANA wykazują niewielką reaktywność względem innych epitopów na chromatynie, w tym dwuniciowy DNA pozbawiony histonów (dsDNA). Pomimo posiadania ANA w surowicy, które silnie wybarwiają jądra Hep-2 w sposób homogenny (co jest uznanym znakiem rozpoznawczym tocznia), szczep ten jest zdrowy i nie rozwija ciężkiego GN (12). Figura 1B6 congenics niosąca NZM-zależne interwały podatności na toczeń. Niniejsze badanie opiera się na 3 kongeniach B6 niosących różne kombinacje interwałów podatności na toczeń. Tendencja tocznia w szczepie tocznia NZM2410 mapuje do loci na chromosomach (Sle1), 4 (Sle2), 7 (Sle3) i 17 (Sle4). Nasze zrozumienie wkładu poszczególnych loci zostało znacznie wzmocnione przez generację myszy B6, które są wrodzone dla tych indywidualnych przedziałów wrażliwości.
[więcej w: apteka andrychów dyżur, apteka głogów dyżur, dyżury aptek legnica ]