Mutacje receptorów IGF-I powodujące opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego i poporodowego ad 9

Pacjent 1, złożona heterozygota dla mutacji missense w wysoce konserwatywnej, wiążącej ligand domenie genu IGF-IR, miał biochemiczne cechy oporności na IGF-I, z wysokim stężeniem w krążeniu IGF-I i hormonu wzrostu. Mutacje mutacji R108Q i K115N znajdują się na krawędzi przypuszczalnej kieszeni wiążącej ligand zewnątrzkomórkowej domeny IGF-IR w regionie L1 (Figura 6) 23 i obejmują zmiany w ładunku aminokwasu (od podstawowego do neutralnego), co może zmieniać konformację domeny wiążącej, a tym samym zmniejszać wiązanie liganda. Badania hodowanych fibroblastów potwierdziły tę możliwość, pokazując zmniejszone powinowactwo fibroblastów pacjenta do wiązania IGF-I i przesunięcie w prawo krzywej dawka-odpowiedź dla aktywacji receptorów IGF-I. Jednak dalsze badania będą wymagane w celu ustalenia, czy samo zmniejszenie wiązania wyjaśnia te obserwacje. Rzeczywiście, defekt w domenie homologicznej receptora insuliny (I119M) (Figura 6) wydaje się zakłócać transport wewnątrzkomórkowy i przetwarzanie oraz zmniejszać obfitość receptorów insulinowych na powierzchni komórki.4,24 Mechanizm zaangażowany w Pacjenta 2 i dwóch krewnych z opóźnienie wzrostu i ta sama mutacja są prostsze. Wszystkie te trzy miały nonsensowne mutacje, które, zgodnie z przewidywaniami, zmniejszały ekspresję receptorów IGF-I na fibroblastach. Oporność na IGF-I spowodowana zmniejszeniem liczby receptorów IGF-I została zaproponowana w celu wyjaśnienia fenotypów wzrostu afrykańskiego Efe Pygmy8 oraz pacjentów z częściowymi delecjami chromosomu 15.25. Jednak Pigmeje mają niskie stężenia krążącej IGF-I, a stwierdzenie widocznej redukcji liczby receptorów IGF-I opiera się całkowicie na badaniach transformowanych linii limfocytarnych .8,26 Nie jest więc jasne, czy defekt w genie IGF-IR wyjaśnia brak wzrostu u Pigmejów. Pacjenci, którzy są wystarczająco haploinusyjni w odniesieniu do genu IGF-IR z powodu aneuploidii chromosomu 15, zwykle mają dysmorfizm i opóźnienie rozwoju umysłowego.25 Nie wiadomo, w jakim stopniu te cechy odzwierciedlają utratę sąsiadujących genów na chromosomie 15. W rodzinie Pacjenta 2 wystąpił wyraźny efekt dawkowania genów w rozwoju somatycznym, co sugeruje, że opóźnienie wzrostu związane z aberracjami chromosomu 15 wynika z oporności na IGF-I. Ponadto, u rodziców Pacjenta sugerowano widoczny efekt heterozygotyczności, z których każdy miał marginalne opóźnienie wzrostu po urodzeniu i którego dorosła wysokość była znacznie poniżej średniej populacji.
IGF-I ma zróżnicowane działanie w wielu tkankach. Oprócz stymulowania wzrostu szkieletu, białko to wpływa na homeostazę węglowodanów, wzrost mózgu i metabolizm witaminy D i służy jako regulator ujemnego sprzężenia zwrotnego wydzielania hormonu wzrostu.27 Obaj nasi pacjenci mieli kilka cech typowo związanych z opornością na IGF-I, w tym wewnątrzmaciczna i poporodowa niewydolność wzrostu, opóźnione dojrzewanie kości i zwiększone stężenia IGF-I. Jednak pojawiły się również nieoczekiwane ustalenia. Wiek kości był mniej opóźniony niż typowy dla pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu, a prędkość wzrostu prawie podwoiła się u Pacjenta w odpowiedzi na egzogenny hormon wzrostu, być może dlatego, że bezpośrednie działania hormonu wzrostu były nieograniczone lub ponieważ zmutowane receptory IGF-I wciąż miały funkcja resztkowa
[patrz też: anastrozol, dienogest, diltiazem ]
[patrz też: apteka krapkowice dyżur, apteka legnica dyżur, dyżury aptek legnica ]