Mutacje receptorów IGF-I powodujące opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego i poporodowego

Około 10 procent niemowląt z opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego pozostaje niewielkich rozmiarów, a przyczyny ich niedoborów wzrostu są często niejasne. Postulowaliśmy, że mutacje w genie receptora insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-IR) mogą leżeć u podstaw niektórych przypadków niewydolności wzrostu w okresie prenatalnym i poporodowym. Metody
Przebadaliśmy dwie grupy dzieci pod kątem nieprawidłowości w genie IGF-IR. W jednej grupie 42 pacjentów z niewyjaśnionym opóźnieniem wzrostu wewnątrzmacicznego, a następnie niskiego wzrostu, wykorzystaliśmy analizę polimorfizmu konformacji pojedynczej nici, a następnie bezpośrednie sekwencjonowanie DNA wszelkich stwierdzonych nieprawidłowości. Druga kohorta składała się z 50 dzieci o niskim wzroście, u których występowały podwyższone stężenia krążącej IGF-I. Pełne sekwencjonowanie genu IGF-IR przeprowadzono z DNA dziewięciorga dzieci. Przebadaliśmy także grupę kontrolną 43 dzieci o normalnej masie urodzeniowej.
Wyniki
W pierwszej kohorcie zidentyfikowaliśmy jedną dziewczynę, która była złożoną heterozygotą pod kątem mutacji punktowych w eksonie 2 genu IGF-IR, który zmienił sekwencję aminokwasów na Arg108Gln w jednym allelu i Lys115Asn w drugim. Fibroblasty wyhodowane od pacjenta miały obniżoną funkcję receptora IGF-I, w porównaniu z fibroblastami kontrolnymi. Nie znaleziono takich mutacji w 43 kontrolach. W drugiej grupie zidentyfikowaliśmy jednego chłopca z mutacją nonsensowną (Arg59stop), która zmniejszyła liczbę receptorów IGF-I na fibroblastach. Oba dzieci miały opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego i słabe wzrosty poporodowe.
Wnioski
Mutacje w genie IGF-IR, które prowadzą do nieprawidłowości w funkcji lub liczbie receptorów IGF-I, mogą również opóźnić wewnątrzmaciczny wzrost i rozwój ludzi.
Wprowadzenie
Insulinopodobne czynniki wzrostu I (IGF-I) i II (IGF-II) są głównymi regulatorami wzrostu somatycznego i proliferacji komórkowej i działają poprzez wspólny receptor, receptor typu I IGF. Gen dla receptora IGF-I (IGF-IR) jest homologiczny do genu receptora insuliny zarówno pod względem organizacji eksonów i intronów, jak i sekwencji aminokwasów (ponad 50 procent identycznych) .1 Oba kodowania białek prekursorowych, które ulegają translacyjna modyfikacja w celu uzyskania receptorów złożonych z dwóch podjednostek . i dwóch .. Podjednostki . są zewnątrzkomórkowe, zawierające domeny wiążące ligand. Podjednostki . zawierają wewnątrzkomórkowe domeny kinazy tyrozynowej.2
Opisano ponad 50 mutacji genu receptora insuliny ludzkiej, a utrata sygnalizacji komórkowej insuliny spowodowana przez te mutacje prowadzi do różnego stopnia nietolerancji węglowodanów. 3.4 Przeciwnie, defekty blisko spokrewnionego genu IGF-IR zostały sugerowane tylko z pośrednich dowodów.5-9 Ponieważ delecja mysiego genu IGF-IR powoduje wyraźną niewydolność wzrostu w okresie prenatalnym (masa urodzeniowa, 45 procent normalnej masy ciała), z dotkniętymi noworodkami umierającymi z powodu depresji oddechowej, 10 całkowity brak IGF- Oczekuje się, że receptory u ludzi spowodują ciężką chorobę i być może będą śmiertelne. Jednak mniej poważne zaburzenia mogą osłabić fenotyp, podobnie jak naturalnie występujące mutacje missense w genie receptora insuliny, które powodują umiarkowaną oporność na insulinę.4 Opisujemy dwoje dzieci z płodowym i poporodowym zaburzeniem wzrostu spowodowanym defektami w genie IGF-IR.
Metody
Badana populacja
W latach 1998-2002 ocenialiśmy dwie grupy dzieci z niskim wzrostem na nieprawidłowości genu IGF-IR
[hasła pokrewne: bikalutamid, busulfan, Enterolambroksol ]
[przypisy: inhibitory kalcyneuryny, wirtualna kolonoskopia, krosy allegro ]