przychodnia starzyńskiego szczecin ortopeda

Następnie, wykorzystując strukturę erbstatyny jako podstawy, Alexander Levitzki i współpracownicy zsyntetyzowali szereg związków, które hamowały zarówno autofosforylację autofosforylacji EGFR, jak i proliferację komórek zależną od EGF przy niskich stężeniach mikromolowych (100). Ponadto grupa ta zgłosiła kilka inhibitorów kinazy BCR-ABL, wszystkie z IC50 w zakresie niskich mikromol (102). Spekulowali oni, że mechanizm inhibicji polega raczej na interakcji z interakcją między kinazą a jej substratem niż zakłóceniem wiązania ATP z kinazą, co jest wymagane do fosforylacji substratu (103). Mając to na uwadze, raport drobnocząsteczkowych inhibitorów PTK autorstwa Briana Drukera i współpracowników w 1996 r. Był zapalczywością dla całego obszaru raka [104]. Pracując w tym samym czasie co grupa Levitzki, badacze w Ciba-Geigy (obecnie Novartis) poszukujący cząsteczek, które mogą hamować funkcję PTK poprzez blokowanie miejsca wiążącego ATP, zidentyfikowali związek wiodący przez badanie przesiewowe dużej biblioteki chemicznej. Następnie zsyntetyzowano szereg związków, a jeden związek w szczególności zablokował fosforylację substratu in vitro przez BCR-ABL z IC50 wynoszącym 25 nM i hamował komórkową aktywność BCR-ABL PTK przy IC50 250 nM. Ten związek (STI571) nazywa się teraz imatinibem (Gleevec). Grupa Drukera wykazała, że związek ten hamuje ekspresję komórek eksprymujących BCR-ABL z proliferacji in vitro i tworzenia guzów in vivo bez hamowania normalnego tworzenia kolonii granulocytów. W badaniach klinicznych I fazy tego związku, gdy osiągnięto dawki 300 mg, 53 z 54 pacjentów z CML uzyskało pełną odpowiedź hematologiczną (105). Trwała aktywacja STAT i transformacja złośliwa. W związku z tym ustalono zarówno in vitro, jak i in vivo, że hamowanie aktywności PTK BCR-ABL przez Gleevec skutecznie lizowało komórki CML transformowane BCR-ABL. Jednak nadal należy dokładnie określić, w jaki sposób BCR-ABL przekształca komórki, aby można było zrozumieć, jak działa Gleevec. Niedługo po odkryciu STAT, Richard Jove pokazał, że trwale ufosforylowane / aktywowane STAT3 było wymagane do transformacji komórek 3T3 za pośrednictwem SRC, co zostało następnie potwierdzone przez Jacqueline Bromberg i Darnell (106. 110). Jednocześnie stwierdzono, że transformacja komórek pre-B przez v-Abl prowadzi do trwałej fosforylacji i aktywacji STAT5 przez grupę Paula Rothmana (111). Następnie, w 1997 roku, Oliver Bernard i współpracownicy (112) i grupa Petera Marynena (113) niezależnie donieśli, że druga translokacja chromosomowa obejmująca JAK2 i TEL, gen kodujący członka rodziny czynników transkrypcyjnych ETS, była związana z kilkoma typami białaczki. Białko fuzyjne TEL-JAK2 zawiera domenę katalityczną JAK2 i specyficzną wobec TEL domenę dimeryzacji helisy-pętla-helisa. Odpowiednio, to dimeryczne białko fuzyjne ma konstytutywną aktywność PTK i nie wymaga receptora cytokiny, aby doprowadzić dwie domeny JAKK PTK do służenia jako miejsca dokowania do aktywacji STAT5 (114). Nowe tysiąclecie i pierwsze molekularne zrozumienie leukemogenezy W ciągu kilku lat zgromadzono wiele doniesień na poparcie twierdzenia, że produkt genu BCR-ABL pośredniczy w złośliwej transformacji HSC przez przywłaszczenie normalnej kontroli regulacyjnej sygnałów cytokina / receptor / JAK w uporczywy sposób bezpośrednio aktywować STAT5, prowadząc w ten sposób do autonomicznej progresji cyklu komórkowego i przeżycia komórek za pomocą cykliny D2 i cykliny D3 oraz przeżycia komórek poprzez ekspresję Bcl-X (115. 117). Co więcej, przekonujące dowody z grupy Tomasza Skorskiego wskazują, że BCR-ABL aktywuje kinazę rodzinną kinazy SRC (Hck), która z kolei aktywuje STAT5 poprzez fosforylację Tyr699 (118)
[podobne: wirtualna kolonoskopia, apteka głogów dyżur, quilling allegro ]